除了强大的基因之外，还有哪些因素影响人的身高？ 大自然总是给我们一些意想不到的答案。
近日，西湖大学生命科学学院吴连峰、马先觉、杨健团队在《Cell Research》杂志上发表了题为“Maternal Ageing Improves Offspring Adult Body Size via Transmission of Doughnut-Shadrum Body Size”的研究论文。
该研究在线虫、果蝇和人类身上得出了一致的结论：“母亲”的生育年龄影响“孩子”成年后的身高和其他特征。 研究小组利用模式生物线虫详细分析了这一现象背后的生物学机制。
1、高龄生育现象逐年增多
近年来，随着经济社会的快速发展，高龄产妇比例大幅增加。 一方面，二孩、三孩政策的放开，让很多高龄妈妈倾向于再生育； 另一方面，妇女受教育年限延长等原因导致生育年龄推迟。 统计数据显示，我国高龄孕妇比例从2011年的10.1%上升到2016年的19.9%，其中40岁以上比例明显上升。
以上海为例，2022年女性首次生育的平均年龄已从1980年的26.6岁上升到30.36岁。 这种延迟生育的现象其实在全世界都很普遍。 例如，英国、德国等发达国家女性的平均年龄已超过30岁。 但这种现象对下一代有何长期影响？ 它会对人类健康和生殖产生什么影响？
2、高龄母亲生育力研究成为热点
高龄女性适合再要孩子吗？ 母亲高龄会影响孩子的健康吗？ 这些问题一直备受社会关注。 高龄生育给母亲带来的负担和压力是不可否认的，但对于孩子长期健康的影响，人们却有不同的看法。
有些人认为，高龄母亲所生的孩子会更聪明；有些人认为，高龄母亲所生的孩子会更聪明。 然而，许多流行病学数据也表明，高龄对儿童健康的影响不容忽视，因为它增加了儿童患发育异常的风险，如唐氏综合症等，因此已成为该领域的研究热点老龄化研究母亲生育年龄对孩子的影响以及提前生育对孩子健康的影响。
3.高龄母亲所生的孩子成年后更高
吴连峰团队长期从事衰老相关研究，一直关注生殖衰老对后代健康的影响。 在一次偶然的实验中，研究人员发现了一个有趣的现象：老线虫的后代身体总是很长。 这种现象与衰老有直接关系吗？ 这个问题引起了研究人员的极大好奇。
作为一种特殊的模式生物，线虫有两种性别：雌雄同体和雄性。 在普通科学研究中，研究人员主要利用雌雄同体进行生物实验，因此很难控制雄性年龄对后代体长的影响。
为了探究雄性的生育年龄是否也会影响后代的体长，研究团队利用雌雄杂交实验，进一步观察老年雄性所生后代的体长。 令人惊讶的是，他们发现后代的体长并不受雄性生育年龄的影响，而是完全取决于“母亲”的生育年龄。
为了验证这种现象在动物界是否普遍存在，吴连峰团队与马先觉、杨健团队合作探索。 马先觉博士是果蝇研究专家，长期利用果蝇研究器官大小与癌症的分子机制； 杨健博士是人类遗传学专家，主要利用基因分析研究人类复杂性状与疾病的关系。 他们在三个独立系统（线虫、果蝇和人类）中一致证明了这种保守性：“母亲”（但不是“父亲”）的生育年龄影响“孩子”的身高。
图1：年老“母亲”和年轻“母亲”的后代体长比较。 幼年线虫的后代（OD2）； 老线虫的后代（OD5）； 幼蝇的后代（OD5）； 老果蝇的后代 (OD20)
4. 甜甜圈线粒体和“孩子身高”
既然“母亲”的生殖衰老会影响“孩子”的成年体长，那么“母亲”的生殖系统是否有证据表明“孩子”的体长存在差异呢？
通过电子显微镜观察年轻和年老线虫生殖系统的差异后，研究人员惊讶地发现，年老线虫“母亲”的生殖系统和后来的胚胎中存在许多类似甜甜圈的线粒体。 然后他们追踪了“孩子”的发育，发现甜甜圈线粒体直到子代线虫达到性成熟时才完全消失。 所以他们把注意力集中在这个甜甜圈线粒体上。
什么是甜甜圈线粒体？ 线粒体是细胞中产生能量的结构。 甜甜圈线粒体是线粒体的一种形式。 一般认为，这样的线粒体处于低能量的“休息状态”，应激信号消失后，它们会恢复正常的杆状形状，恢复正常功能。
研究表明，在幼虫“母亲”的“孩子”中诱导甜甜圈线粒体会导致体长增加。 敲除负责甜甜圈线粒体形成的关键基因，就会阻断甜甜圈线粒体的形成，同时阻断“母亲”年龄效应的传递，这充分证明了甜甜圈线粒体处于“母亲”年龄效应传输起着决定性的作用。
图2：老线虫生殖系统中出现甜甜圈状线粒体
到目前为止，关于动物水平的甜甜圈线粒体的文献相对较少。 甜甜圈线粒体于 1982 年首次在鸡的视网膜中发现，并随着鸡年龄的增长而数量增加。 2006年，在成熟大鼠脑干萼突触中发现了环形线粒体。 2014年，在老年恒河猴的前额叶大脑区域中发现了甜甜圈线粒体。
该研究首次发现老线虫性腺中存在甜甜圈线粒体，并证实它们可以通过卵遗传给后代。 这也是第一份在动物水平上揭示甜甜圈线粒体生理功能的研究报告。
5. 甜甜圈线粒体与 AMPK 的相互调节
在研究甜甜圈线粒体的活力时，研究人员发现线粒体处于低能量状态，表现为线粒体膜电位低和 ATP 产量低。 AMPK 是细胞生物代谢能量传感的关键调节因子，可感知能量 ATP 的水平。 当感知到细胞内 ATP 减少时，AMPK 就会被激活，帮助细胞产生更多 ATP。
同时，AMPK也是调节线粒体稳态的重要元件。 线虫“母亲”的甜甜圈线粒体是否通过激活AMPK影响后代的体长？ 为了检验这个问题，研究人员测量并比较了年轻线虫“母亲”和年老线虫“母亲”的“孩子”发育过程中的 AMPK 活性。
结果表明，老线虫“母亲”的“孩子”在胚胎发育过程中表现出很强的AMPK活性，并且这种活性一直持续到完全性成熟。 研究人员还发现，一旦AMPK的活性受到抑制，年老线虫“母亲”的“孩子”就不再表现出体长效应，而是表现出与年轻线虫“母亲”的“孩子”相同的体长。 。 这表明甜甜圈线粒体通过激活 AMPK 促进线虫体长的增加。
有趣的是，年长线虫“母亲”的孩子的环形线粒体数量和 AMPK 活性都较高。 在发育过程中，随着甜甜圈线粒体数量逐渐减少并恢复到正常水平，AMPK活性也随之下降。 当 AMPK 发生突变时，甜甜圈线粒体恢复得更慢。
这说明甜甜圈线粒体可以激活AMPK，而AMPK也可以帮助甜甜圈线粒体的恢复，两者之间存在相互调节关系。 作为生长代谢的关键调节因子，AMPK 的这种早期变化必然引起许多生理功能的变化。
图 3：发育过程中甜甜圈线粒体和 AMPK 之间的调节过程
6.生命早期激活的AMPK通过激活下游生长信号通路促进个体生长
在秀丽隐杆线虫中，最直接决定体长的信号通路是DBL-1/TGF-β，它与人类BMP（骨形态发生蛋白）信号通路同源。 年龄因素是否通过这条信号通路影响子代体长的差异？ 研究人员检测了幼年线虫子代和年老线虫子代在发育时期的DBL-1/TGF-β信号强度，发现年老线虫子代的DBL-1/TGF-β信号通路活性显着增加，也就是说，这条信号通路的激活使线虫的体长增加。
图4：甜甜圈线粒体通过AMPK调节线虫生长和体长
那么，AMPK的激活是否会导致这条信号通路的激活呢？ 如果 AMPK 仅在幼年线虫后代中在发育期间被特异性激活，是否会观察到增强的 DBL-1/TGF-β 信号传导？ 正如预期的那样，AMPK 激活后，DBL-1/TGF-β 信号也被激活，线虫的身体变得更长。
在阻断DBL-1/TGF-β信号后，研究人员发现，即使他们试图激活AMPK，线虫也不会长得更长。 因此，本研究在模式生物线虫中发现了线粒体-AMPK-TGF-β信号轴，从而解释了为何高龄“母亲”的“孩子”体长增加。
这项研究探讨了“母亲”年龄对后代性状形成的长期影响，并利用体长的表型分析其背后的生物学机制。
然而，相关机制在进化中是否高度保守？ 它能否用来解释年长“母亲”的后代成年后其他性状的形成和婴儿期健康状况？ 甜甜圈线粒体是否可以作为生殖衰老的生物标志物等重要问题仍需要进一步的研究来解决。
西湖大学2020级博士生张润帅、科研助理方金安、副研究员齐婷为该论文的共同第一作者。 吴连峰博士、马先觉博士和杨健博士为该论文的共同通讯作者。 该研究得到了南京大学陈迪教授和西湖大学杨丹教授团队的大力支持，并得到了国家自然科学基金委员会、西湖大学、西湖实验室和浙江省重点实验室的资助和支持生长调节和转化研究。
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